新型コロナ：やはり「タバコ」がヤバかった：COVID-19：Of course, smoking is dangerous.
新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の感染や重症化のリスクを上げないためには、バランスのいい食事と良質の睡眠を含んだ休養をとったり、適度な運動をしてストレスをためない生活をおくることが重要だ。生活習慣でいえば、喫煙や過度の飲酒も免疫機能を下げ、感染リスクを上げる要因になる。最新の研究から喫煙と新型コロナの関係について考えてみよう（この記事は2020年12月4日時点の情報にもとづいて書いています）。
喫煙者が重症化するのは確か
喫煙と新型コロナの間の感染リスクや重症化との関係は、この感染症が世界的に広がり始めた頃から指摘されてきた（※1）。
WHO（世界保健機関）は6月30日に新型コロナと喫煙に関した複数の研究論文を吟味した結果を報告している（※2）。WHOはこの報告で、喫煙は新型コロナの入院患者が重症化したり死亡したりすることに関連が示唆されると指摘している。
一方、この報告でWHOは、感染や入院のリスクに関してはまだ研究が少なく結論を述べることはできないとした。また、喫煙や受動喫煙は新型コロナ以外の病気の原因になったり重症化させたりするので、WHOはこの報告でも禁煙を推奨している。
ここで喫煙と新型コロナの関係について整理してみよう。まず、喫煙者は症状が重くなったり（中等症、Severe）重症化する（Critical）リスクが高くなるかどうかだが、これについては明らかにそうなることがわかっている（※3）。
英国のインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究グループが、2019年12月1日から2020年6月2日までに発表された新型コロナの入院患者3万2849人の症状についての47研究を比較したところ、喫煙歴を報告しているのはそのうちの25.6％で、現在喫煙者は1501人、過去喫煙者5676人、分類できない喫煙者が1240人いたという。
そして、現在喫煙者が新型コロナで症状が重くなるリスク（中等症、Severe）は有意に高く（リスク比1.80、95％CI：1.14-2.85、P値=0.012）、中等症から重症化するリスクは約2倍（リスク比1.98，95％CI：1.16-3.38、P値=0.012）となった。これを現在・過去に限らない喫煙歴でみると中等症で1.31倍、重症化で1.35倍、院内死亡で1.26倍、症状の進行が2.18倍、人工呼吸器による治療が1.20倍となったという（※4）。
また、ドイツのリューベック大学などの研究グループが新型コロナの患者1万1322人の喫煙歴と症状について報告された16論文を比較したところ、喫煙歴と重症化には強い関係が見られたという（オッズ比2.17、95％CI：1.37-3.46、P値＜0.001、※5）。この研究によれば、非喫煙者の重症化の割合は10.7％（978/9067）だったのに比べ、喫煙者のそれは21.2％（65/305）で約2倍のリスクになった。
喫煙は、肺炎、肺がん、COPD（慢性閉塞性肺疾患）といった呼吸器系疾患の最も一般的な原因とされる。新型コロナでも同様に喫煙者が感染すれば症状が重篤になるようだが、どうしてこのようなことが起きるのだろうか。
米国のカリフォルニア大学ロサンゼルス校マテル・チルドレンズ・ホスピタルの研究グループが発表した論文（※6）によれば、我々は呼吸する際に鼻や口から吸い込んだ空気を気道を経て肺に運んでいるが、タバコ煙にさらされた気道とさらされなかった気道を比べたところ、タバコ煙にさらされた気道でさらされなかった気道より、ウイルス感染した細胞を2〜3倍多く発見したという。
ようするに、喫煙者の気道はウイルスや細菌を防御するバリア機能が弱くなっていて、新型コロナウイルスを外へ排出しにくくなっているというわけだ。この研究グループは、タバコはバリア機能を弱めるだけでなく、喫煙者の免疫系の一部をブロックし、より新型コロナで重症化しやすくさせているのではないかと考えている。
喫煙者は感染しにくいのか
一方、2020年の春頃から新型コロナの入院患者の中にしめる喫煙者の割合が、その地域の喫煙率に比べてかなり低いことに注目し、むしろタバコは新型コロナの感染を防御するのではないかという研究がちらほら出始めた（※7）。
過去の研究や直感的な推測で喫煙者は新型コロナにかかりやすいことになるが、しかし、喫煙者は新型コロナにかかりにくく、かかっても軽症ですんでいるのではないか、というパラドックスがあるのだという。
こうした研究が出て以来、タバコが新型コロナに防御的に働くのは、新型コロナウイルスが細胞へ侵入する足がかりとなるACE2という酵素受容体の発現をニコチンが抑えるからではないかとか、タバコに含まれる高濃度の一酸化窒素が新型コロナウイルスの増殖を抑えるからではないかなどという仮説が立てられてきた（※8）。
では、喫煙者は新型コロナにかかりにくいというパラドックスがあるのは本当だろうか。
これについて多くの研究者は懐疑的だ。例えば、喫煙者は鼻腔内のウイルスや細菌の量がタバコを吸わない人に比べて変動があるため、PCR検査の結果に何らかの影響をおよぼすことがある。また、咳をしがちな喫煙者や元喫煙者が陽性を疑われてPCR検査を受ける頻度が高くなることもあるだろう（※9）。
さらに、新型コロナの臨床の現場は混乱していると考えられ、そうした状況で患者の喫煙歴を正確に記述できるかどうかわからない。喫煙者の多くが新型コロナの感染を恐れ、入院前にタバコをやめている可能性もある。
新型コロナ患者を調べた研究では、喫煙の定義がバラバラで例えば過去喫煙者はいつからタバコを吸っていないのかが明確に定義されていない。単なる受診、入院、中等症、重症化といった症状も定義は定まっておらず、これまでに喫煙と新型コロナについて一貫した研究が少ないのも事実だ（※10）。
普通、患者の多くは、入院する病院に喫煙歴を残していない。また、電子カルテなどのデータには、喫煙や飲酒といった生活習慣を正確に記入されていないことが多いようだし、調査対象の性別や年齢、社会的ステータス、居住環境といった偏りを排除できない（※11）。
これらは研究の参加者や患者の選択に影響を与え、バイアスになる危険性が高い。実際、最近になって発表された複数の英国の研究によれば、低学歴の感染者の中に占める喫煙者の割合は有意に高かったという（※12）。
似たようなパラドックスは、肥満と心血管疾患や糖尿病、COPD（慢性閉塞性肺疾患）と死亡率の関係でもみられ、肥満はこうした疾患に保護的に作用するというものだ。もちろん、どんな病気でも肥満した人の死亡率は上がると直感的に考えるが、疫学データでは逆の矛盾する結果が出ることがある（※13）。
コライダー・バイアスとは
これは一般的にコライダー・バイアス（Collider Bias、合流点のバイアス）と呼ばれている選択バイアスの一種だ（※14）。肥満と他疾患の死亡率でいえば、例えば心血管疾患の患者を集めてきてその中でBMIの高い人、つまり肥満の人とそうでない人を比べた場合、もともと心血管疾患という病気を持っている人ばかりなのだから、その中で肥満でない人のほうが心血管疾患以外の原因もあって死亡率が高くなる場合があり、これは大規模集団の調査になるほど起きやすいバイアスと考えられている。
ちなみに、上記の肥満バイアスでは、従来の研究が単にBMI（ボディマス指数）で肥満を評価してきたが、これを純粋に脂肪量で考えればバイアスは起きず、特に男性では脂肪量が多い人のほうが死亡率が高くなることがわかったという（※15）。
コライダー・バイアスが喫煙と新型コロナの関係でも生じているというわけだが、新型コロナの場合、母集団にどれだけの感染者がいるのか、いまだに正確にはわからず、自覚症状や社会的ステータス、既往症といった選択バイアスがあるため、喫煙に限らずコライダー・バイアスがより生じやすいと考えられている。
肥満と死亡率のパラドックスを喫煙と新型コロナに当てはめてみると、新型コロナに感染しやすい、もしくは感染していると考えられる集団の中の喫煙者の割合は、母集団全体における新型コロナの感染率や感染者や入院患者における喫煙率の正確なデータがないため見かけ上、過小評価されてしまうということになる（※16）。
タバコに含まれる有害物質は、気道や呼吸器の粘膜バリアや細胞組織などを破壊し、これらの物質は全身の免疫系に悪影響を与え、ウイルスなどの病原菌に感染しやすくなることが知られている（※17）。また、呼吸器系の病気は喫煙によって重症化して治りにくくなるし、これは受動喫煙でも同じことが起きる（※18）。受動喫煙にさらされた子どもは免疫機能が低下し、肺炎などの呼吸器系疾患にかかるリスクが高くなるというわけだ。
新型コロナでは肺の機能が急速に悪くなるが、喫煙は、肺気腫、慢性気管支炎、肺線維症などの肺疾患、慢性的な酸化ストレス、炎症性サイトカインの発現の増加、間質性肺線維症といった病気と関連している（※19）。このため、新型コロナで特徴的な肺線維症にとって喫煙も重要なリスク因子だということが推測できるだろう（※20）。
禁煙するのが一番効果的
そもそも新型コロナの感染拡大を防ぐためには、マスクの着用、手指衛生、3密の回避と換気、飛沫感染の予防、ソーシャル・ディスタンシングの確保といった個々人の対策が必要だ。
喫煙者は喫煙所でマスクを外し、手でタバコをつまんで口にくわえる（※21）。喫煙所では3密になりやすく、喫煙者は油断して会話をしがちだ。喫煙はこれらの対策を無にするだけでなく、受動喫煙によってタバコを吸わない人の健康リスクも高める。
新型コロナでは、0.1ミクロンのウイルスを含んだ50ミクロン以下の超微粒子とエアロゾルによる一種の空気感染の証拠が出てきている（※22）。加熱式タバコのエアロゾルやタバコ煙は、ただでさえ喫煙者自身の呼吸器系疾患や受動喫煙の害を引き起こすが、加熱式タバコのエアロゾルやタバコ煙の中にウイルスが存在する危険性は否定できない。
以上をまとめると、喫煙者は新型コロナに感染しやすくなり、喫煙は新型コロナの重症化や死亡リスクを高める。喫煙そのものは加熱式タバコを含め、百害あって一利なしだ。その上、喫煙が新型コロナの感染拡大に寄与する危険性があるのだから、喫煙者はどうすればいいのかよく考える必要があるだろう。
タバコを吸うことをやめた効果はすぐ現れる。3日ほどで気管支が広がって呼吸が楽になり、数日経てば嫌な咳や痰もなくなるだろう。禁煙すれば、ニコチンによる悪影響は数週間でなくなって免疫系は正常に戻り、ニコチン切れのストレスから解放され、睡眠時無呼吸症候群のリスクも減って良質な睡眠をとることができるはずだ（※23）。
タバコをやめるためには、禁煙外来での治療が効果的だ。保険適用で治療費を抑えられ、遠隔診療やアプリでの禁煙外来も始まっている。喫煙者がこの機会にタバコをやめることは、新型コロナの感染対策の一つになる。
※1-1：Wasim Yunus Khot, Milind Y. Nadkar, “The 2019 Novel Coronavirus Outbreak- A Global Threat.” Journal of The Association of Physicians of India, Vol.68, 67-68, 2020
※1-2：Wei-jie Guan, et al., “Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China.” medRxiv, doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974, 2020
※1-3：Guoshuai Cai, “Bulk and single-cell transcriptomics identify tobacco-use disparity in lung gene expression of ACE2, the receptor of 2019-nCov.” medRxiv, doi.org/10.1101/2020.02.05.20020107, Feb. 28, 2020
※1-4：Wei Liu, et al., “Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease.” Chinese Medical Journal, doi: 10.1097/CM9.0000000000000775, 2020
※1-5：Wenhua Liang, et al., “Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China.” THE LANCET Oncology, Vol.21, Issue3, 335-337, 2020
※1-6：Yang Xia, et al., “Risk of COVID-19 for cancer patients.” THE LANCET Oncology, doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30150-9, 2020
※1-7：Constantine I. Vardavas, Katerina Nikitara, “COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence” Tobacco Induced Diseases, doi: 10.18332/tid/119324, 20, March, 2020
※2：WHO, “Smoking and COVID-19” 30, June, 2020
※3-1：Claudia Pavao Matos, et al., “Tobacco and COVID-19: A position from Sociedade Portuguesa de Pneumologia” Pulmonology, doi: 10.1016/j.pulmoe.2020.11.002, 17, November, 2020
※3-2：Mattia Bellan, et al., “Fatality rate and predictors of mortality in an Italian cohort of hospitalized COVID-19 patients” scientific reports, doi.org/10.1038/s41598-020-77698-4, 26, November, 2020
※4：Rohin K. Reddy, et al., “The effect of smoking ON COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis” JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY, doi.org/10.1002/jmv.26389, 4, August, 2020
※5：Askin Gulsen, et al., “The Effect of Smoking ON COVID−19Symptom Severity: Systematic Review and Meta-Analysis” Pulmonary Medicine, doi.org/10.1155/2020/7590207, 9, September, 2020
※6：Arunima Pukayashtha, et al., “Direct Exposure to SARS-CoV-2 and Cigarette Smoke Increases Infection Severity and Alters the Stem Cell-Derived Airway Repair Response” Cell Stem Cell, doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.010, 17, November, 2020
※7-1：Jean-Pierre Changeux, et al., “A nicotinic hypothesis for COVID-19 with preventive and therapeutic implications.” Qeios, doi.org/10.32388/FXGQSB.2, April, 22, 2020
※7-2：Konstantinos Farsalinos, et al., “Editorial: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 may be a disease of the nicotine cholinergic system.” Toxicology Reports, doi:10.1016/j.toxrep.2020.04.012, April, 30, 2020
※8-1：Konstantinos Farsalinos, et al., “Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients on China: could nicotine be a therapeutic option?” Internal and Emergency Medicine, doi:10.1007/s11739-020-02355-7, 9, May, 2020
※8-2：Goran Hedenstierna, et al., “Nitric oxide dosed in short bursts at high concentrations may protect against COVID 19” Nitric Oxide, doi.org/10.1016/j.niox.2020.06.005, 18. June, 2020
※9：Simon de Lusignan, et al., “Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study” LANCET Infectious Diseases, Vol.20(9), 1034-1042, 15, May, 2020
※10：Emily J. Grundy, et al., “Smoking， SARS-CoV-2 and COVID-19: A reviews considering implications for public health policy and practice” Tobacco Induced Diseases, doi: 10.18332/tid/124788, 29, July, 2020
※11：Francois Alla, et al., “Tobacco and COVID-19: a crisis within a crisis?” Canadian Journal of Public Health, doi.org/10.17269/s41997-020-00427-x, 14, October, 2020
※12-1：Sarah E. Jackson, et al., “COVID-19, smoking and inequalities: a study of 53002 adults in the UK” Tobacco Control, doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2020-055933, 21, August, 2020
※12-2：Harry Tattan-Birch, et al., “COVID-19 smoking, vaping and quitting: A representative population survey in England” ADDICTION, doi.org/10.1111/add.15251, 11, September, 2020
※13：James A. Greenberg, et al., “The obesity paradox in the US population” The American Journal of CLINICAL NUTRITION, Vol.97, Issue6, 1195-1200, 2013
※14-1：Stephen R. Cole, et al., “Illustrating bias due to conditioning on a collider” International Journal of Epidemiology, Vol.39(2), 417-420, 2010
※14-2：Hailey R. Banack, Jay S. Kaufman, et al., “The obesity paradox: understanding the effect of obesity on morality among individuals with cardiovascular disease” Preventive Medicine, Vol.62, 96-102, 2014
※15：Dong Hoon Lee, et al., “Predicted lean body mass, fat mass, and all cause and cause specific mortality in men: prospective US cohort study” BMJ, Vol.362, doi.org/10.1136/bmj.k2575, 2018
※16：Gareth J. Griffith, et al., “Collider bias undermines our understanding of COVID-19 disease risk and severity” nature COMMUNICATIONS, doi.org/10.1038/s41467-020-19478-2, 12, November, 2020
※17-1：J A. Dye, K B. Adler, “Effects of cigarette smoke on epithelial cells of the respiratory tract.” Thorax, Vol.49(8), 825-834，1994
※17-2：Yan Feng, et al., “Exposure to Cigarette Smoke Inhibits the Pulmonary T-cell Response to Influenza Virus and Mycobacterium tuberculosis.” Infection and Immunity, doi:10.1128/IAI.00709-10, 2011
※17-3：Feifei Qiu, et al., “Impacts of cigarette smoking on immune responsiveness: Up and down or upside down?” Oncotarget, Vol.8(1), 268-284, 2017
※18-1：Marc Fischer, et al., “Tobacco smoke as a risk factor for meningococcal disease.” The Pediatric Infectious Disease Journal, Vol.16, Issue10, 979-983, 1997
※18-2：Saran Sridhar, et al., “Increased Risk of Mycobacterium tuberculosis Infection in Household Child Contacts Exposed to Passive Tobacco Smoke.” The Pediatric Infectious Disease Journal, Vol.33, Issue12, 1303-1306, 2014
※19-1：Varsha S. Taskar, David B. Coultas, “Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis an Environmental Disease?” Proceedings of the American Thoracic Society, Vol.3, 2006
※19-2：Angieszka Strzelak, et al., “Tobacco Smoke Induces and Alters Immune Responses in the Lung Triggering Inflammation, Allergy, Asthma and Other Lung Diseases: A Mechanistic Review” International Journal of Environmental Research and Public Health, Vol.15(5), doi.org/10.3390/ijerph15051033, 2018
※20：Ademola S. Ojo, et al., “Pulmonary Fibrosis in COVID-19 Survivors: Predictive Factors and Risk Reduction Strategies” Pulmonary Medicine, doi.org/10.1155/2020/6175964, 11, August, 2020
※21：Ivan Berlin, et al., “COVID-19 and smoking.” Nicotine & Tobacco Research, doi.org/10.1093/ntr/ntaa059, April, 3, 2020
※22-1：WHO, “Transmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions” 9, July, 2020
※22-2：CDC, “Scientific Brief: SARS-CoV-2 and Potential Airborne Transmission” 5, October, 2020
※23-1：Lawrence G. Miller, et al., “Reversible Alterations in Immunoregulatory T Cells in Smoking: Analysis By Monoclonal Antibodies and Flow Cytometry.” CHEST, Vol.82, Issue5, 526-529, 1982
※23-2：Miguel Costa, Mannel Esteves, “Cigarette Smoking and Sleep Disturbance.” Addictive Disorders & Their Treatment, Vol.17, Issue1, 40-48, 2018
