「ニコチン」で男性の「不妊症」リスクが増えるのは本当か：Is it true that “nicotine” increases a male’s risk of “infertility”?

　メンソール・タバコを吸うとインポテンツになるという俗説があるが、タバコを吸うと男性機能に悪影響が出るのは本当だろうか。最近の研究からニコチンがDNAに作用し、精子の機能を減退させることがわかってきた。加熱式タバコにもニコチンがたっぷり入っているので要注意だろう。

DNAに後天的な変化をもたらすニコチン

　タバコを吸うと男性の不妊症の原因になる。これは多くの研究から明らかだが（※1）その理由はよくわかっていなかった。

　そもそも精子や卵子は活性酸素（Reactive Oxygen Species、ROS）や酸化ストレスに弱いが（※2）、喫煙によって活性酸素が作られ、酸化ストレスが生じるようだ（※3）。また、タバコの煙は抗酸化作用のある物質を減少させる（※4）。例えば、ビタミンCには抗酸化作用があるが、ビタミンCはタバコ煙による肺気腫を防ぎ、肺の機能を回復することがわかっている（※5）。

　これまでの研究（※6）によれば、タバコ煙に含まれる物質が、ミトコンドリアのDNAを損傷し、それで活性酸素が作られるのではないかと考えられている。

　では、タバコに含まれるどんな物質が活性酸素を作って酸化ストレスを生じさせ、精子のDNAを傷つけるのだろうか。

　タバコの煙には約3000～4000種類の化学物質が含まれ、そのうちの200種類以上がヒトにとって有害な物質とされている。この中には活性酸素の生成に直接関与する物質もあれば、多種多様な組み合わせによって酸化ストレスの起因につながる作用を及ぼすことも考えられる。

　こうした物質の中で注目を集めている物質がある。ニコチンだ（※7）。最近の研究では、ニコチンが精液の受容体に作用し、精子自体に損傷を及ぼすのではないかということがわかってきた（※8）。

　タバコを吸うと気管から肺へ入ったタバコ煙が血液に混ざり、数秒で体中に運ばれる。ニコチンは数時間で代謝され、コチニンなどに変わるが、その間に脳を含む体内にニコチンが作用し続けることになる。

　タバコを吸うと、ゲノムの塩基配列の中のCpGアイランド（シトシン＝Cの次にグアニン＝Gの2塩基が現れる配列）という部分に炭素原子がくっつく後天的なDNAの変化であるメチル化が起き、がんになりやすくなることが知られている（※9）。DNAのメチル化を起こす物質の一つが、タバコに含まれるニコチンというわけだ（※10）。

　ニコチンは他にも後天的なDNAの変化を引き起こすが（※11）、ニコチンによる悪影響は特に妊産婦が喫煙したり受動喫煙にさらされるなどした場合の新生児で多く研究がなされている（※12）。逆にいえば、タバコを止めると後天的なDNAの変化が減少し、がんになりにくくなる（※13）。

　ニコチンが後天的にDNAを変化させることは、男性の精子でも起きている（※14）。もちろん、加熱式タバコにもニコチンは含まれているのだ。

　ところで、冒頭で述べたメンソール・タバコの俗説だが、メンソール・タバコの喫煙者は禁煙しにくいようだ（※15）。メンソール・タバコが禁煙しづらい理由は、メンソールが血中のニコチン濃度を上げ、中毒作用をより強めるからと考えられている（※16）。

　メンソールのせいでタバコを止められず、その結果、不妊症のリスクが上がることもあるわけだ。いずれにせよ、ニコチンが入っている加熱式タバコを含むタバコを止めたほうがいいのは明らかだろう。

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※1：Avi Harlev, et al., “Smoking and Male Infertility: An Evidence-Based Review.” The World Journal of Men’s Health, Vol.33(3), 143-160, 2015

※2：Ashok Agarwal, et al., “Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction.” Fertility and Sterility, Vol.79, Issue4, 829-843, 2003

※3-1：Hsin-Chen Lee, et al., “Concurrent Increase of Oxidative DNA Damage and Lipid Peroxidation Together with Mitochondrial DNA Mutation in Human Lung Tissues During Aging-Smoking Enhances Oxidative Stress on the Aged Tissues.” Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol.362, Issue2, 309-316, 1999

※3-2：Mareello Gucuzza, et al., “Clinical Relevance of Oxidative Stress and Sperm Chromatin Damage in Male Infertility: An Evidence Based Analysis.” International Brazil Journal of Urology, Vol.33, No.5, 2007

※4：G J. Handelman, et al., “Destruction of tocopherols, carotenoids, and retinol in human plasma by cigarette smoke.” The American Journal of Clinical Nutrition, Vol.63, Issue4, 1996

※5：Kengo Koike, et al., “Vitamin C Prevents Cigarette Smoke-Induced Pulmonary Emphysema in Mice and Provides Pulmonary Restoration.” American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, Vol.50, No.2, 2014

※6：Hiromichi Hara, et al., “Mitochondrial fragmentation in cigarette smoke-induced bronchial epithelial cell senescence.” Lung Cellular and Molecular Physiology, Vol.305, Issue10, L737-L746, 2013

※7-1：M Arabi, “Nicotine infertility: assessing DNA and plasma membrane integrity of human spermatozoa.” Andrologia, Vol.36, 305-310, 2004

※7-2：Mehran Arabi, Behzad Shareghi, “Anti-fertility effect of nicotine.” Zhonghua Nan Ke Xue, Vol.11(5), 323-330, 2005

※8：Rosita A. Condorelli, et al., “Nicotine Receptors as a Possible Marker for Smoking-related Sperm Damage.” Protein and Peptide Letters, Vol.25, No.5, 2018

※9-1：Wade S. Samowits, et al., “Association of Smoking, CpG Island Methylator Phenotype, and V600E BRAF Mutations in Colon Cancer.” Journal of the National Cancer Institute, Vol.98, Issue23, 1731-1738, 2006

※9-2：Sonja Zenilinger, et al., “Tobacco Smoking Leads to Extensive Genome-Wide Changes in DNA Methylation.” PLOS ONE, doi.org/10.1371/journal.pone.0063812, 2013

※9-3：Karen Sugden, et al., “Establishing a generalized polyepigenetic biomarker for tobacco smoking.” Translational Psychiatry, 9, Article number:92, 2019

※10-1：Emmet W. Lee, Gilbert E. D’Alonzo, “Cigarette Smoking, Nicotine Addiction, and Its Pharmacologic Treatment.” JAMA, Vol.153(1), 34-48, 1993

※10-2：Ken W K. Lee, Zdenka Pausova, “Cigarette smoking and DNA methylation.” frontiers in Genetics, doi.org/10.3389/fgene.2013.00132, 2013

※11：Lian Liu, et al., “Nicotine Suppressed Fetal Adrenal StAR Expression via YY1 Mediated-Histon Deacetylation Modification Mechanism.” International Journal of Molecular Sciences, Vol.17(9), 2016

※12-1：Tingting Wang, et al., “Nicotine induced CpG methylation of Pax6 binding motif in StAR promoter reduces the gene expression and cortisol production.” Toxicology and Applied Pharmacology, Vol.257, Issue3, 328-337, 2011

※12-2：David A. Armstrong, et al., “Maternal smoking during pregnancy is associated with mitochondrial DNA methylation.” Environmental Epigenetics, Vol.2, Issue3, 2016

※13：Reiko Nishihara, et al., “A Prospective Study of Duration of Smoking Cessation and Colorectal Cancer Risk by Epigenetic-related Tumor Classification.” American Journal of Epidemiology, Vol.178, Issue1, 2013

※14：Jing Du, et al., “Association of sperm methylation at LINE-1, four candidate genes and nicotine/alcohol exposure with the risk of infertility.” frontiers in Genetics, doi: 10.3389/fgene.2019.01001, 2019

※15：Cristine D. Delnevo, et al., “Smoking-Cessation Prevalence Among U.S. Smokers of Menthol Versus Non-Menthol Cigarettes.” American Journal of Preventive Medicine, Vol.41, Issue4, 357-365, 2011

※16：Michael A. Ha, et al., “Menthol Attenuates Respiratory Irritation and Elevates Blood Cotinine in Cigarette Smoke Exposed Mice.” PLOS ONE, doi.org/10.1371/journal.pone.0117128, 2015